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線粒體:抗衰老干預的關鍵靶點
來源: | 作者:泛肽生物研發中心團隊 | 發布時間: 2022-07-13 | 138 次瀏覽 | 分享到:


什么是細胞衰老?


衰老是一個多因素和復雜的過程,在分子、細胞、組織和系統水平上影響生物體。這種不斷惡化的狀況會導致與年齡有關的多種疾病如心血管疾病、癌癥、骨關節炎、II型糖尿病和神經退行性疾病。細胞衰老是一種穩定的、不可逆的細胞周期阻滯,已被證明在多種生理環境例如電離輻射、化學療法藥物的暴露、氧化應激、DNA損傷、線粒體功能障礙或癌基因激活下發生并發揮多種功能。細胞衰老的重要特征(或衰老的標志物)包括細胞形態改變、核被膜破裂、溶酶體和線粒體功能的代謝失調、DNA損傷,以及調節細胞周期停滯。


線粒體功能障礙

是細胞衰老的一個標志

在衰老過程中線粒體的功能和形態起重要作用,如降低的OXPHOS,增加的活性氧ROS,線粒體的數目減少/或線粒體質量大幅度增加,線粒體裂變或融合失調等。線粒體通過處于分裂、融合不斷進行中,保持的一個動態平衡;線粒體利用動力學作為質量控制系統,在運轉中降解功能較差的線粒體(通過線粒體自噬過程)。高水平活性氧ROS可導致端粒磨損,導致基因組不穩定,表觀遺傳改變,干細胞衰竭,表現為不同類型的細胞衰老。另一方面,線粒體功能障礙導致活性氧大量產生,同時加速線粒體DNA的突變,導致基因組不穩定性增大,且影響參與代謝的多種線粒體蛋白。這些影響線粒體氧化磷酸化產能過程,導致表觀遺傳學改變、干細胞衰竭、細胞衰老、受損的蛋白平衡、細胞間信號傳遞異常;這些反過來受到失調的營養傳感、表觀遺傳學改變和受損的蛋白平衡的影響進一步惡化。這樣的異常循環又導致衰老對線粒體功能障礙的加速影響(下圖虛線),從而使細胞衰老成為不斷失衡的循環過程并越來越頻繁發生。


靶向線粒體

一個新的治療策略?

衰老細胞代謝活躍,但積累了大量功能失調的線粒體,導致線粒體質量增加,氧氣消耗增加,氧化磷酸化效率降低,膜電位降低,活性氧ROS水平增加。線粒體與細胞核相互作用,共同對細胞的新陳代謝需要做出反應。線粒體參與誘導衰老發生已被報道;線粒體在衰老過程中介導細胞染色質片段的形成,并可能與線粒體-核互作相關,后者可能是一個通過抑制衰老炎癥基因表達改善炎癥疾病的藥物靶點。

已有通過FDA批準的HDAC(histone deacetylases,組蛋白去乙酰酶)抑制劑能夠有效抑制線粒體導致的細胞衰老。HDAC抑制劑目前用于臨床治療部分癌癥類型,該藥物能夠將細胞從衰老狀態轉變為健康狀態。經HDAC抑制劑處理的細胞具有更好的線粒體功能。在檢查通過輻射或大劑量對乙酰氨基酚誘發衰老的小鼠肝臟時,觀察到了類似的有益效果。但HDAC抑制劑的藥物毒性較大,臨床副作用(包括疲勞,惡心等)明顯,僅用于部分腫瘤治療,而無法用于預防健康個體的疾病。下一步目標是篩選毒性更小的衰老抑制藥物,如,切斷線粒體與細胞核之間通訊的化合物。通過靶向線粒體,可能抵消衰老和(或)相關疾病期間細胞衰老的有害影響。

綜上所述,線粒體是衰老的關鍵調控因子,是抗衰老的重要靶點。對于細胞來說線粒體檢測作為衡量細胞活性或細胞狀態不失為一種高性價比的方法。而通過對異常線粒體的藥物作用,改善細胞狀態成為未來醫學發展乃至抗衰老研究的一個新方向。


  參考   

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2. Van der Rijt S, Molenaars M, McIntyre R L, et al. Integrating the Hallmarks of Aging Throughout the Tree of Life: A Focus on Mitochondrial Dysfunction[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8: 1422.

3. Lagnado A, Victorelli S, Passos J F. Mitochondria: Potential Targets for Interventions to Counteract Senescence[M]//Senolytics in Disease, Ageing and Longevity. Springer, Cham, 2020: 201-222.

4. Calcinotto A, Kohli J, Zagato E, et al. Cellular senescence: aging, cancer, and injury[J]. Physiological reviews, 2019, 99(2): 1047-1078.




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