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線粒體,疾病的吹哨人?
來源: | 作者:泛肽生物研發中心團隊 | 發布時間: 2022-08-02 | 96 次瀏覽 | 分享到:

線粒體,疾病的吹哨人?

——線粒體動力學與抗腫瘤免疫應答

線粒體在細胞內的功能,相信大家都能耳熟能詳了,而動態的線粒體在細胞免疫過程中發揮什么樣的作用呢?本文就和大家聊聊線粒體動力學及它在抗腫瘤免疫應答中發揮的作用。


線粒體動力學的概述

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1898年Benda首次觀察到線粒體形態上的異質性(呈球形或線形等)。隨后1914年進一步發現了顆粒狀、棒狀或線形線粒體,并普遍認為兩種線粒體可能發生融合,或可能會由一個分裂成多個;1971年線粒體動力學的感念應運而生。線粒體動力學,即:線粒體在細胞內不斷地融合(fusion)和分裂(fission),改變其形態的過程,后主要包括線粒體的融合、分類、遷移、自噬。線粒體可通過融合過程融入部分受損線粒體的內容物(如mt DNA的有害突變)減輕外界壓力以提高適應性,從而維持線粒體的正?;钚?。相反,線粒體經分裂產生的新的線粒體通過其特有的自噬途徑清除受損的線粒體,有助于維持細胞內的穩定和控制質量。線粒體動力學通過線粒體持續分裂和融合形成線粒體網絡,并且線粒體動態網絡的維持在信號傳導、脂質代謝、ATP的產生、鐵硫簇生物合成和鈣信號緩沖等方面有著至關重要的作用。


線粒體動力學的機制

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線粒體動力學對細胞的維持發揮著重要作用,因此對調控線粒體動力學的分子機制研究也備受關注。線粒體的融合和分裂涉及到線粒體外膜(outer membrane,OM)和內膜(inner membrane,IM)的變化,最終導致線粒體形態上的改變。在形態上,融合增加或分裂減少會促進線粒體的延長,然而分裂增加或融合減少會導致線粒體的碎片化。

融合:在哺乳動物中,線粒體的融合是通過相鄰線粒體外膜上融合相關蛋白1 (mitofusin1,MFN1)、線粒體融合相關蛋白2(mitofusin2,MFN2)和內膜上的視神經萎縮癥蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)依賴于GTPase的水解介導完成的。此外,研究者發現兩種外膜蛋白Fam73a(也稱為mitoguardin 1)和Fam73b(也稱為mitoguardin 2)在MFNs下游發揮作用,同樣是融合過程必須的。

分裂:在線粒體分裂過程中,動力相關蛋白1(dynamin-related/-like protein 1,DRP1)可通過磷酸化、S-亞硝基化等方式在分裂相關蛋白1(mitofission1,FIS1)的作用下轉移至線粒體外膜后兩者形成復合物,以環狀結構圍繞線粒體后通過催化細胞膜收縮作用使線粒體分裂。此外,線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor,MMF)與DRP1相互作用促進線粒體分裂;線粒體動力蛋白49(mitochondrial dynamic proteins of 49,MiD49)和線粒體動力蛋白51(mitochondrial dynamic proteins of 51, MiD51)也可介導DRP1在外膜的聚集,當FIS1和MMF缺失時,MiD49和MiD51將發揮功能。

圖1線粒體融合分裂示意圖


線粒體動力學

在抗腫瘤免疫應答過程中的作用

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線粒體在細胞運動中不斷的分裂和融合,最終導致細胞形態的改變。最近的研究發現線粒體形態的改變參與調控細胞代謝,進而影響免疫細胞活化與應答。

Buck MD等報道了記憶細胞更多為融合狀態,而效應T細胞更多為分裂狀態。研究數據顯示了線粒體的形態變化是塑造細胞靜息或活化期間代謝編程的主要信號。機制研究表明線粒體融合分裂通過調節代謝重編程調控T細胞的極化(TE到TM)。并且藥物處理T細胞促使線粒體融合將賦予其記憶T細胞特點和增強其抗腫瘤能力。而線粒體動力學通過重塑線粒體嵴調節T細胞的代謝,進而調控T細胞的功能(下圖所示)。

線粒體形態改變介導代謝變化參與T細胞極化

最近的報道揭示了線粒體動力學在誘導先天免疫極化和抗腫瘤應答中的重要調控作用和相關機制。研究者發現線粒體外膜融合蛋白Fam73b(MIGA2)表達水平的改變直接影響了巨噬細胞極化過程中的線粒體形態。敲除Fam73b會導致線粒體的分裂,并特異的上調IL-12和IFN-γ的表達。當線粒體處于分裂狀態時,巨噬細胞促進T細胞的產生IFN-γ,顯示出抗腫瘤免疫的能力。此外,研究者還發現線粒體分裂上調了Parkin的表達并將其招募到線粒體上,而聚集的Parkin通過泛素化修飾來調控其穩定性。這揭示了線粒體動力學與免疫細胞極化的關系,提示線粒體動力學可作為抗腫瘤免疫治療中的一個潛在的治療靶點。

腫瘤已成為世界范圍內嚴重危害人類健康的疾病之一,具有較高的發病率和死亡率,觀察到線粒體過度分裂和融合減少是許多腫瘤的共同特征。已在多種腫瘤模型(肺癌、轉移性乳腺癌、膠質母細胞瘤和肝癌等)中發現大量線粒體碎片,且DRP1高表達和/或下調MFN2介導了線粒體分裂,相反通過抑制DRP1產生或過表達MFN2,可以阻滯細胞周期和增加細胞凋亡,逆轉大量線粒體碎片產生可能為一種抗腫瘤的方法。此外,線粒體的動態特性還與腫瘤細胞運動和轉移、擴散機制有關,這些研究可能會為癌癥擴散患者帶來新的治療方向。目前線粒體動力學在抗腫瘤免疫應答中的研究較少,但是相信隨著對免疫細胞線粒體的深入研究,我們會發現線粒體動力學通過不同的途徑和方式在抗腫瘤免疫應答中發揮作用,讓我們期待未來的一天,將線粒體作為藥物靶點應用于多種腫瘤的治療。

不可否認的是線粒體動力學會影響線粒體質量,無論是線粒體融合、分裂,還是線粒體的自噬,最終導致細胞活性的改變,影響免疫細胞功能。在疾病發生前,細胞功能障礙能夠更加明確體內微環境的病因發生,免疫細胞線粒體可以說是疾病發生的吹哨人。

參考文獻

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