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代謝紊亂在慢性病毒感染中T細胞衰竭中的作用
來源: | 作者:泛肽生物研發中心團隊 | 發布時間: 2022-08-12 | 45 次瀏覽 | 分享到:

在介紹代謝之前我們先來了解下T細胞的分化過程:從最初的Na?ve T(TN)也就是未分化T細胞分化為TSCM(干細胞記憶T細胞),隨后分化為TCM(中心記憶T細胞),再向功能成熟方向分化為TEM(效應記憶)T細胞,最終分化為TEFF效應T細胞(行使功能);分化程度越高,效應能力越強,而分化程度越低的細胞自我更新、多潛能與增值能力越強。如下圖所示:

眾所周知T細胞是適應性免疫的重要組成部分,在感染期間保護宿主免受入侵病原體的侵襲。一旦識別到激活信號,Na?ve T細胞和記憶T細胞將開始克隆擴張,觸發分化成效應群體,并前往炎癥部位消除病原體。然而,在慢性病毒感染中,如由人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型和丙型肝炎(HBV和HCV)引起的感染中,T細胞表現出功能受損,并在T細胞衰竭的狀態下難以清除病原體。由于T細胞衰竭是異質性的,CD4+ 和CD8+ T細胞衰竭的確切特征還沒有全面定義,T細胞衰竭仍然是一個廣義術語,指的是效應T細胞因慢性病毒感染而功能障礙的狀態。

在慢性病毒感染的情況下,特定病原體的持續刺激使效應T細胞進入功能失調狀態,即T細胞衰竭。衰竭狀態的特征是T細胞功能的逐步和漸進性喪失,這與T細胞的功能失活和細胞衰老不同。與CD4+ T細胞相比,CD8+ T細胞衰竭的特征在慢性病毒感染中更加明顯。T細胞衰竭主要是由于病原體的持續過度刺激,導致免疫抑制細胞因子和受體的表達增加,幫助T細胞的數量減少。在衰竭狀態下,效應T細胞的代謝發生紊亂,其對脂肪酸氧化(FAO)和氧化磷酸化(OXPHOS)產生能量的依賴發生逆轉。也有報道線粒體動力學紊亂加重了T細胞衰竭;缺氧條件下連續刺激誘導的線粒體應激迅速驅動T細胞衰竭。

T細胞的代謝重編程能夠更高效的產生能量以應對感染發生,而且為核苷酸、氨基酸、脂肪酸合成和線粒體功能的多種生化中間體提供能量,這些對T細胞的增殖、分化和正常功能發揮至關重要,而正常的效應T細胞代謝在應對急性感染過程中更加依賴于糖酵解與三羧酸循環來合成ATP,對脂肪酸氧化依賴程度低(下圖)。效應CD4+ T胞似乎更依賴于葡萄糖來源碳合成脂肪酸,而調節性T(Treg)細胞需要外源性脂肪酸攝取,這可能導致了兩類細胞行使不同的功能。

在T細胞耗竭狀態下的代謝通路發生改變:不依賴于糖酵解,反而更加依賴脂肪酸氧化產能,同時氧化磷酸化更加強烈,產生更多的ROS,線粒體產生去極化,通過mTORC產生大量精氨酸酶1(Arginase1)如下圖所示。

雖然對T細胞衰竭時代謝改變的特點還沒有全面的研究,慢性感染中是否還有其他調節T細胞代謝的機制仍值得進一步研究。由于衰竭T細胞的代謝功能異常是復雜且異質性的,因此需要更多的研究來明確衰竭T細胞代謝功能異常的特征及其機制,包括線粒體在代謝過程中的角色與作用,以及是否可以通過藥物干預或調整其在應對感染時的方式避免T細胞耗竭發生。

參考 

? Ghosh-Choudhary SK, Liu J, Finke T. The role of mitochondria in cellular senescence. FASEB J. 2021, 35(12): e21991.

? Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, et al. Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion. Nat Immunol. 2021, 22(2): 205-215.

? Yu YR, Imrichova H, Wang H, et al. Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ TILs reinforce T cell exhaustion. Nat Immunol. 2020, 21(12): 1540-1551. 




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