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腫瘤浸潤T細胞的線粒體發生功能障礙
來源: | 作者:泛肽生物研發中心團隊 | 發布時間: 2022-10-28 | 114 次瀏覽 | 分享到:

 腫瘤浸潤T細胞的線粒體發生功能障礙 


——PGC1α能改善線粒體功能提高腫瘤治療療效

人類的免疫系統已經進化出多種細胞機制,用于檢測和消除各種環境中的異?;驊ぜ毎?。隨著腫瘤細胞在體內進化,也產生一種免疫抑制微環境,通過調節性T細胞、細胞因子、腺苷、前列腺素等直接或招募免疫抑制因素間接參與抑制T細胞浸潤、激活或效應功能。結果使抗腫瘤免疫反應無效,及隨之而來的是腫瘤進展。由于腫瘤微環境營養不良,T細胞無法攻擊和消滅癌細胞,這可能與無法產生足夠的生物能量中間產物有關。來自匹茲堡大學癌癥研究所免疫學與腫瘤微環境中心的Delgoffe教授團隊發現腫瘤內T細胞表現出線粒體代謝抑制,尤其是腫瘤浸潤T細胞表現出PGC1α的漸進性丟失,而后者通過Akt信號通路介導T細胞線粒體生物發生,隨后導致線粒體功能和質量持續下降,引發線粒體功能障礙與氧化代謝的喪失。

正常狀態下,T細胞利用好氧糖酵解,將葡萄糖轉入乳酸發酵,而不是線粒體乙酰輔酶a氧化,以支持其在效應期的擴張和增殖。但盡管如此,線粒體仍然是T細胞代謝的重要組成部分。效應T細胞顯著上調氧化活性,增加線粒體代謝依賴性;記憶T細胞前體隨著時間的推移越來越依賴線粒體介導脂肪酸氧化。雖然T細胞在激活過程中可能將葡萄糖代謝從線粒體途徑轉移,但在效應期和記憶期,線粒體仍然對維持細胞健康、細胞完整性至關重要。腫瘤浸潤T細胞表現出代謝不足的整體表型,最顯著的特征是線粒體功能和質量的持續損失??傊?,腫瘤浸潤T細胞(TIL)顯示線粒體質量減少(圖中線粒體體積明顯減?。?,葡萄糖代謝能力下降。




        為測定腫瘤浸潤T細胞的代謝能力,通過線粒體特異性染料流式細胞術測量線粒體質量和功能;利用2NBDG熒光反映腫瘤浸潤的T細胞攝取葡萄糖的能力。C57/BL6小鼠接種B16黑色素瘤,第12天,淋巴結和腫瘤制劑用2-NBDG脈沖,染色進行流式細胞分析。淋巴結中T細胞,無論是非引流型還是腫瘤引流型,都能有效吸收葡萄糖并具有相對較高熒光,而腫瘤浸潤型CD8+淋巴細胞顯示出線粒體質量和吸收葡萄糖能力的顯著降低。用海馬細胞外通量分析儀檢測腫瘤浸潤T細胞的代謝輸出。效應細胞CD8+T、淋巴結駐留CD8+T細胞或腫瘤浸潤CD8+T細胞的代謝通量分析證實了耗氧量(OCR)缺陷:腫瘤浸潤CD8+T細胞與其他細胞相比,大量喪失備用呼吸能力(線粒體儲備代謝的測量方法,以基礎和未偶聯最大耗氧量之間的差異來衡量),細胞外酸化率的增加更加證明了這一點。隨后,研究人員檢查了人頭頸部鱗狀細胞癌的浸潤T細胞代謝,發現浸潤細胞與外周血T細胞的線粒體染色損失相類似。這說明外周血T細胞線粒體能夠反映浸潤細胞的線粒體損傷情況。

腫瘤反應性T細胞線粒體功能的喪失主要發生在腫瘤微環境中,在很大程度上獨立于PD-1封鎖或調節性T細胞抑制,并由于PGC1α表達異常引發線粒體缺陷,部分原因是由于Akt信號通路中FOXO轉錄因子活性被抑制,隨后抑制PGC1α,影響線粒體生物發生,導致線粒體質量異常(體積數據均減?。┡c功能障礙。通過增強PGC1α表達的T細胞代謝重編程改善了線粒體功能,提高腫瘤對抗效果。而與抗腫瘤反應相關的慢性激活抑制氧化代謝,提示腫瘤浸潤T細胞的功能障礙可能與產生足夠的具有細胞功能的代謝中間產物有關。Akt抑制劑目前正作為抗癌藥物在臨床試驗中進行評估,可以與免疫療法協同作用。

新陳代謝是細胞功能的核心,所以T細胞在營養不良的條件下衰竭也就不足為奇了。在慢性激活過程中,就像在癌癥中一樣,T細胞被驅動增殖并執行效應功能,而代價是免疫細胞持續作用的持久性和細胞壽命。改變T細胞代謝或腫瘤微環境本身有希望改善和協同其他形式的免疫療法,提高癌癥治療的療效。



 · · · 參考文獻 · · ·

? Scharping NE, Menk AV, Moreci RS, et al. The Tumor Microenvironment Represses T Cell Mitochondrial Biogenesis to Drive Intratumoral T Cell Metabolic Insufficiency and Dysfunction. Immunity. 2016, 45(2): 374-88.


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